Als eine One-Hit-Wonder-Girlgroup aus den 90ern von einer jungen Rapperin gesampelt wird, kommen ihre Mitglieder wieder zusammen, um ihren Popstar-Träumen eine weitere Chance zu geben. Sie mögen erwachsene Frauen sein, die Ehepartner, Kinder, Jobs, Schulden, alternde Eltern und Schulterschmerzen unter einen Hut bringen, aber können sie nicht auch Girls5Eva sein?

Die neue Studentin Cady Heron wird von der Elitegruppe beliebter Mädchen namens „The Plastics“ an der Spitze der sozialen Nahrungskette willkommen geheißen und von der hinterhältigen Bienenkönigin Regina George und ihren Schergen Gretchen und Karen regiert. Doch als Cady den großen Fehltritt begeht und sich in Reginas Ex-Freund Aaron Samuels verliebt, gerät sie ins Fadenkreuz von Regina. Während Cady sich mit Hilfe ihrer ausgestoßenen Freunde Janis und Damian daran macht, den Spitzenräuber der Gruppe zu besiegen, muss sie lernen, sich selbst treu zu bleiben und sich gleichzeitig durch den mörderischsten Dschungel von allen zu kämpfen: die Highschool.