Er wurde in Sarasota, Florida, geboren. Sein Vater, Carl Gugino, italienischer Herkunft, war Kieferorthopäde. Ihre Eltern trennten sich, als Carla gerade zwei Jahre alt war, und Gugino wuchs mit ihren Eltern in verschiedenen Staaten auf. In ihrer Jugend interessierte sie sich für das Modeln und später für die Schauspielerei. In den 90er Jahren trat er in zahlreichen Fernsehserien und Filmen auf. Sie spielte Ingrid Cortez in der Comedy-Filmreihe Spy Kids. Er spielte in vielen Filmen mit, beispielsweise „Sin City“, „Righteous Kill“, „Watchmen“, „San Andreas“ und „Space Between Us“.
Mit dem venezolanischen Regisseur und Drehbuchautor Sebastian Gutierrez arbeitet sie seit vielen Jahren zusammen.
