Die Spengler-Familie kehrt an den Ort zurück, an dem alles begann – das legendäre Feuerwehrhaus von New York City –, um sich mit den ursprünglichen Ghostbusters zusammenzutun, die ein streng geheimes Forschungslabor entwickelt haben, um die Geisterjagd auf die nächste Stufe zu heben. Doch als die Entdeckung eines antiken Artefakts eine böse Macht freisetzt, müssen neue und alte Ghostbusters ihre Kräfte bündeln, um ihre Heimat zu schützen und die Welt vor einer zweiten Eiszeit zu retten.

Cassandra Webb (Dakota Johnson) ist eine Sanitäterin in Manhattan, die über hellseherische Fähigkeiten verfügt. Die ermöglichen ihr, in die Zukunft und die vernetzte Spinnenwelt zu sehen. Doch als Cassandra Zeugin wird, wie ein Mann namens Ezekiel Sims (Tahar Rahim) in ihren Visionen versucht, drei junge Frauen zu ermorden, wird ihr klar, dass er ebenso gefährlich wie wichtig ist. Und obwohl Cassandra nicht ganz versteht, was das alles zu bedeuten hat, macht sie sich auf den Weg, um ihn daran zu hindern, sein Ziel zu erreichen. Sie geht eine Partnerschaft mit den drei Frauen ein, um ihre Vergangenheit zu verstehen und die tödliche Gegenwart zu überleben. Denn Cassandra ist die einzige, die ihnen jetzt noch helfen kann. Diesem Gegner muss man immer zwei Schritte voraus sein, denn auch er kann in die Zukunft sehen.