Die Spengler-Familie kehrt an den Ort zurück, an dem alles begann – das legendäre Feuerwehrhaus von New York City –, um sich mit den ursprünglichen Ghostbusters zusammenzutun, die ein streng geheimes Forschungslabor entwickelt haben, um die Geisterjagd auf die nächste Stufe zu heben. Doch als die Entdeckung eines antiken Artefakts eine böse Macht freisetzt, müssen neue und alte Ghostbusters ihre Kräfte bündeln, um ihre Heimat zu schützen und die Welt vor einer zweiten Eiszeit zu retten.

Es ist fast 30 Jahre her, seit Dr. Sam Beckett den Quantensprung-Beschleuniger betrat und verschwand. Jetzt wurde ein neues Team unter der Leitung des Physikers Ben Song zusammengestellt, um das Projekt neu zu starten, in der Hoffnung, die Geheimnisse hinter der Maschine und dem Mann, der sie geschaffen hat, zu verstehen. Alles ändert sich jedoch, als Ben einen unbefugten Sprung in die Vergangenheit wagt und das Team zurücklässt, um das Rätsel zu lösen, warum er das getan hat.