Esposito, der über eine Theaterausbildung verfügt, spielte 1966 am Broadway ein Sklavenkind namens Maggie Flynn.
Esposito, der viele Jahre lang in kleinen Rollen im Fernsehen und in Filmen auftrat, spielte in der Serie Homicide: Life on the Street im Jahr 1993, wo er mit der Rolle des Agenten Mike Giardello die Aufmerksamkeit des Publikums auf sich zog.
Esposito ist auch für seine Rollen als Sidney Glass/Magic Mirror in Once Upon a Time und Gus Fring in Better Call Saul bekannt.