Grant gab sein Spielfilmdebüt in Privileged (1982), gefolgt von dem romantischen Drama Maurice (1987), für das er Anerkennung sowie den Volpi Cup als bester Schauspieler erhielt. Danach spielte er in einer Reihe erfolgreicher Historiendramen wie Was vom Tage übrig blieb (1993), Sinn und Sinnlichkeit (1995) und Restoration (1995). Grant wurde mit Richard Curtis‘ romantischer Komödie Vier Hochzeiten und ein Todesfall (1994) zum Star, für die er den Golden Globe und den BAFTA Award als Bester Schauspieler gewann. Er spielte in weiteren romantischen Komödien wie Notting Hill (1999), Bridget Jones – Schokolade zum Frühstück (2001) und der Fortsetzung About a Boy (2002) aus dem Jahr 2004, Ein Mädchen zum Verlieben (2002), Tatsächlich Liebe (2003) und Music and Lyrics (2007).

Grant begann, Rollen zu übernehmen, die gegen seinen Typ waren, und wurde für zwei BAFTA Awards als Bester Nebendarsteller nominiert: für seine Rolle als St. Clair Bayfield in Florence Foster Jenkins (2016) und als hochmütiger Schauspieler in Paddington 2 (2017). Er hat auch im Science-Fiction-Film Cloud Atlas (2012), mehreren Guy-Ritchie-Actionfilmen, darunter The Gentlemen (2019), dem Musical-Fantasy Wonka (2023) und dem Horrorfilm Heretic (2024) mitgespielt, der ihm eine weitere BAFTA-Nominierung einbrachte. Für seine Rolle als Jeremy Thorpe in der BBC-Miniserie A Very English Scandal (2018) und als des Mordes angeklagter Mann in der HBO-Miniserie The Undoing (2020) erhielt er zwei Nominierungen für einen Primetime Emmy Award als herausragender Schauspieler.

Grant hat offen über seine Abneigung gegen den Schauspielberuf, seine Verachtung für die Kultur der Berühmtheiten und seine Feindseligkeit gegenüber den Medien gesprochen. Er trat als prominenter Kritiker des Verhaltens von Rupert Murdochs News Corporation während des Abhörskandals von News International hervor.