Michigan, 1964: Marjorie Post (Amy Schumer), die Inhaberin des großen Getreideproduktunternehmens Post, kündigt an, demnächst ein neuartiges Frühstücksprodukt auf den Markt zu bringen, ein Gebäck mit Fruchtgeschmack zum Aufknuspern im Toaster. Der Erzrivale Kellogg’s unter der Leitung von Edsel Kellogg III (Jim Gaffigan) wird daraufhin nervös und versucht in kürzester Zeit, ein eigenes, ähnliches Produkt zu entwickeln. Federführend sind dabei Bob Cabana (Jerry Seinfeld) und Donna Stankowski (Melissa McCarthy), die vor kaum einer Schandtat zurückschrecken, um im Rennen um die Cerealienregale als erster ins Ziel zu kommen, wobei ihnen auch die Popularität der Kellogg’s-Werbecartoonfigur „Tony, der Tiger“, gesprochen von Schauspieler Thurl Ravenscroft (Hugh Grant), in die Hände spielt.

Die neue Studentin Cady Heron wird von der Elitegruppe beliebter Mädchen namens „The Plastics“ an der Spitze der sozialen Nahrungskette willkommen geheißen und von der hinterhältigen Bienenkönigin Regina George und ihren Schergen Gretchen und Karen regiert. Doch als Cady den großen Fehltritt begeht und sich in Reginas Ex-Freund Aaron Samuels verliebt, gerät sie ins Fadenkreuz von Regina. Während Cady sich mit Hilfe ihrer ausgestoßenen Freunde Janis und Damian daran macht, den Spitzenräuber der Gruppe zu besiegen, muss sie lernen, sich selbst treu zu bleiben und sich gleichzeitig durch den mörderischsten Dschungel von allen zu kämpfen: die Highschool.