Die Spengler-Familie kehrt an den Ort zurück, an dem alles begann – das legendäre Feuerwehrhaus von New York City –, um sich mit den ursprünglichen Ghostbusters zusammenzutun, die ein streng geheimes Forschungslabor entwickelt haben, um die Geisterjagd auf die nächste Stufe zu heben. Doch als die Entdeckung eines antiken Artefakts eine böse Macht freisetzt, müssen neue und alte Ghostbusters ihre Kräfte bündeln, um ihre Heimat zu schützen und die Welt vor einer zweiten Eiszeit zu retten.