Der Detektiv Sherlock Holmes fühlt sich nicht wohl in seiner Haut und ist auf mysteriöse Weise nicht in der Lage, einen düsteren Fall zu untersuchen, ohne das Leben seiner engsten Freunde zu riskieren. Dann trifft er Amelia, eine Amerikanerin, die nach dem mysteriösen Mord an ihrer Mutter erfährt, dass Sherlock ihr vermisster Vater sein könnte. Trotz völlig unterschiedlicher Hintergründe und Einstellungen müssen die beiden zusammenarbeiten, um eine globale Verschwörung aufzuklären, den Mord an ihrer Mutter aufzuklären und sicher herauszufinden, ob sie wirklich Sherlocks Tochter ist.