Die neue Studentin Cady Heron wird von der Elitegruppe beliebter Mädchen namens „The Plastics“ an der Spitze der sozialen Nahrungskette willkommen geheißen und von der hinterhältigen Bienenkönigin Regina George und ihren Schergen Gretchen und Karen regiert. Doch als Cady den großen Fehltritt begeht und sich in Reginas Ex-Freund Aaron Samuels verliebt, gerät sie ins Fadenkreuz von Regina. Während Cady sich mit Hilfe ihrer ausgestoßenen Freunde Janis und Damian daran macht, den Spitzenräuber der Gruppe zu besiegen, muss sie lernen, sich selbst treu zu bleiben und sich gleichzeitig durch den mörderischsten Dschungel von allen zu kämpfen: die Highschool.